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劫犯白勇跟随老大杀人后连夜逃窜，深山荒野间闯入包工头刘三林家，刘三林毫无觉察间就被突如其来的劫匪绑进密室关押。白勇惊慌失措正准备歇息一口气，谁知翻墙而入的推销员胡戈打破了这份混乱中的寂静，胡戈恍惚间便沦为了密室待宰的羔羊。山村女教师卢燕放假回家途中经过刘三林家，误入家中的她在白勇的狡诈辩解中被打晕捆绑进密室。本来毫无瓜葛的三人就这样被抓在了一起。一场斗智斗勇的密室逃脱案就这样拉开了序幕。
圣约翰大学实验室女教授于胜男（李若斯 饰）依据历年判案的经历写出《上海疑案》一书，随即成为热卖作品。在胜男的记者招待会上，一只装有带血匕首的盒子被送入会场，引起骚动，胜男直觉这把刀和她的书有关。与此同时，圣约翰大学一名女学生遇害，胜男和康华生（徐亮 饰）、犯罪学专家洪小雅（马灿灿 饰）一同前往现场调查，终于将死者和那把匕首联系在一起。胜男推断这是根据她的小说内容进行的模仿杀人案。相同事件接连发生，在社会上引起轰动，胜男承受了巨大的压力，危机时刻老虎探长钟朗（吕良伟 饰）介入调查。 他们根据现场留下的黑色玫瑰的线索顺藤摸瓜，却发现出版《上海疑案》的书店与事件有着千丝万缕的关系，真相究竟如何？
