辛酸、后悔、耻辱——人类诞生的负面感情化作诅咒潜伏于日常当中。诅咒是蔓延于世间的灾祸根源，最坏的情况下会导致人死亡。而诅咒，只能通过诅咒来祓除。 拥有惊人身体能力的少年·虎杖悠仁，原本过着普通的高中生活，但某天他为了救下遭到“诅咒”袭击的同伴而吞下了特级咒物“两面宿傩的手指”，自己的魂魄也寄宿了诅咒。自此与身为诅咒的“两面宿傩”共有肉体的虎杖，在最强咒术师五条悟的介绍下编入了对诅咒专门机关「东京都立咒术高等专门学校」……为了祓除诅咒，化身为诅咒的少年无法回头的壮绝物语开始启动——
在几乎整个人生中都被恶霸包围的哈罗德·凯尔普，一个雄心勃勃但经验不足的发明家，同时也是朱利叶斯·凯尔普教授的孙子，对科学还有很多要学习的地方。当他的一项实验失败后，哈罗德决定进入他祖父的科学学院，并爱上了美丽的波莉·麦格雷戈。为了给她留下深刻的印象，哈罗德获得了一种强效血清，就像《疯狂教授》（1963年）中那样，发生了一次剧烈的转变。历史是否在重演呢？
纳尔逊老师不在的时候，207教室的孩子们就胡闹个不停。他们能骗过校长，却骗不了维奥拉·斯旺普。现在，孩子们迫不及待地盼着纳尔逊老师回来。
少年罗烈被意外选中召唤到异界，顶替他人的身份活下去。异界中大小势力割据，处处暗藏杀机。思乡心切的罗烈靠着坚韧的品性与魂穿时获得的神秘能力，在风云诡谲的局势中克服重重困难，突破自身极限，名震一方。然而，险象环生的困境、奸佞狡诈的诡计对他步步紧逼，在青梅竹马的舍命相助下，无心成为英雄的罗烈却意外走上了一条英雄之路，前方等待他的是万劫不复的深渊，亦或是拨云见日的光明？
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太阳岛事件后，王令和伙伴们重新回归了自己向往的和平日常。华修国的传奇剑圣为寻找衣钵继承人，隐姓埋名进入六十门担任体术指导。然而，他的师弟，人送外号邪剑神的天字号恶人陈南玄却对师兄积怨已久，邪剑神的一众徒弟也因各种原因与王令、孙蓉结下梁子，面对他们的挑衅，王令又会如何应对呢？
古神之地后，修魔内海永夜魔城一夜崛起，为拓展领地，不断对修魔海周边宗门下手，其中也包括了李慕婉所在云天宗。李慕婉在护门大战中身中奇毒，性命攸关，王林得知此事后，携其再次闯入修魔内海，王林以化神初期修为力战三大城主，名震修魔内海，带回解药救下李幕婉，却发现危机并未解决，千年阴谋浮出水面。最终凭借二人情愫及化神后首次与古神之身合体，联手斩灭魔尊。
