Leonard和Sheldon是一对室友，他们共同的好友Howard 和Rajesh跟他们一样，是任职于同一所大学的天才科学家，他们都是不折不扣的Geek——智商超群，情商奇低；热爱电玩与漫画，不善与人交流，更不用说与异性相处；他们凡事用科学解决，因此引发不少笑话。美女邻居Penny的出现，让他们的生活产生了全新的变化。宅男科学家与美女侍应生的碰撞，有了奇妙的化学反应。
分开一年之后，Deborah Vance（珍·斯马特 Jean Smart 饰）因其单口特辑的成功而如日中天，而Ava（汉娜·爱宾德 Hannah Einbinder 饰）则在洛杉矶寻找新的事业机会。
许多罪犯都低估了科伦坡警探，这位身穿皱巴巴风衣、开着破旧汽车的凶杀案调查员，表面上看起来笨手笨脚，但实际上却是个不称职的笨蛋。他对每个嫌疑人都彬彬有礼，而且总是滔滔不绝地谈论他的妻子（虽然我们从未在任何一集中见过她，但许多人认为她后来拥有了自己的剧集，由凯特·穆格鲁主演，也就是后来因《星际迷航：航海家号》而闻名的演员），这让即使是最狡猾的凶手也放松了警惕。尽管观众在每集开头都目睹了谋杀过程，但看到凶手在看似完美的谋杀中犯下的种种错误，仍然会感到意外。
