年过花甲的刘二铁（李雪健 饰）是一名退休的火车司机，他有着那个年代过来人的坚忍和倔强，同时在子女问题上也有着类似的笨拙与固执。二铁日常爱喝上两口，酩酊大醉之际更与儿子的关系紧张几分。刘二铁的儿子海皮（黄磊 饰）年过三十一事无成，只能靠送快递糊口，日常最爱和铁哥们儿们瞎起哄。他讨厌父亲的种种，父子的交流经常以大吵结束。青梅竹马的女孩易爽（宋佳 饰）赴美的计划受挫，年轻人只有相互舔舐伤口，安慰取暖。某天，刘老头被诊断患上了阿尔茨海默症，他的记忆一天天丧失，忘记了许多的烦心事，只记得儿子乖巧的样子。最亲又最烦的人迷失在记忆之城中，我还能拉住他的手吗？
15岁的“乖乖女”钱佳玥考上市重点高中，开始面临各种学习挑战，而她向邻居大哥哥、优等生肖涵的表白计划也以失败告终。干弟弟毛头聪明但总是闯祸。钱佳玥结识了性格飒爽的新朋友陈末，女孩们在友谊中成长。同时，父母们经历着亲情危机、家庭重组等一系列人生变化。陈秀娥知青返城后，因长期不在钱佳玥身边，母女有隔阂。在外婆陈老太离世时，三代母女间的情感纠葛得以化解。陈彭宇自诩精英却培养出“不争气”又叛逆的女儿陈末，在父女冲突后也意识到一代人有一代人的“使命”。要强的关爱萍下岗后独自抚养肖涵，“小老板”张启明学着和调皮的儿子毛头相处，在几经波折后和关爱萍重组家庭。时代在变，温暖的亲情不变，邻里街坊互相关照的温情不变。
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伴随着三个孩子的成长，家庭主妇克莱尔（朱丽·鲍温 Julie Bowen 饰）和丈夫菲尔（泰·布利尔 Ty Burrell 饰）的烦恼接踵而至：书呆子二女儿艾丽克斯（阿芮尔·温特 Ariel Winter 饰）马上要升入交际花大女儿海莉所在高中，海莉担忧自己会因不擅交际的妹妹遭人耻笑，两人相处势如水火；小儿子卢克（诺兰·古德 Nolan Gould 饰）看起来依旧呆头呆脑，还会不知好歹的去骚扰可怕的邻居。克莱尔的父亲杰（艾德·奥尼尔 Ed O'Neill 饰）和貌美火辣的格劳丽亚是老夫少妻的典范，杰的继子曼尼少年老成，与杰的关系不似普通父子般亲密。克莱尔的弟弟、杰的小儿子米切尔（杰西·泰勒·弗格森 Jesse Tyler Ferguson 饰）和同性爱人卡梅隆（艾瑞克·斯通斯崔特 Eric Stonestreet 饰）领养的女婴莉莉时常哭闹扰人，令这对初为人父的伴侣间矛盾重重。三个家庭每天都要面对各种新的问题与困扰，彼此往来间也不可避免的产生了一些不愉快。不过只要抱持着积极乐观的心态，难题总会迎刃而解，欢乐的生活也依旧会继续。
