清朝乾隆年间，安徽的读书人赵一飞父母双亡，与叔叔、姨娘生活在一起。叔叔游手好闲，通过不断的变卖家里的古董来维持生活。为了独自霸占赵家的家产，叔叔与姨娘一起设计陷害了赵一飞。赵一飞不堪其叔的凌辱，带着哑巴书童墨砚，携带祖传的稀世宝帖——《中秋帖》（王献之）、《伯远帖》（王恂）、《快雪时晴帖》（王羲之）赴苏杭两地游学。
幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……
背景设定在19世纪80年代的美国西部地区，不法之徒Frank Griffin(丹尼尔斯饰)展开对他的前队友、后变为敌人的Roy Goode(奥康奈尔饰)的追捕行动。Roy隐藏在一座牧场之中，Frank的追捕引导他来到新墨西哥州的神秘小镇La Belle——全部居民均为女性。
