2259年初，约翰·谢里丹上尉接替辛克莱担任空间站的军事长官。他和指挥人员得知，圣地亚哥总统之死实际上是由副总统克拉克（圣地亚哥死后继任总统）策划的暗杀。巴比伦五号指挥人员与灵能军团之间爆发了冲突。灵能军团是一个日益专制的组织，负责监督和控制人类心灵感应者的生活。空间站的副指挥官伊万诺娃指挥官其实是一名潜在的心灵感应者，但她一直非法逃避在灵能军团的登记。
在《眼镜蛇：叛乱》中，萨瑟兰的政府面临着迄今为止最大的挑战，但与以往不同的是，这些威胁来自更近的地方。一场不可预见的环境灾难造成了巨大的破坏和人员伤亡，其后果对首相来说影响深远。随后的调查让萨瑟兰和他的团队意识到，一切可能并非表面所见。他们踏上探寻真相的旅程，却发现了一些令人不安、令人不安的幕后黑手。
幸存者们发现岛上存在神秘建筑入口，在杰克（马修·福克斯 Matthew Fox 饰）的带领下进行探索，强制进入舱门后，发现里面竟然有人，且是杰克曾经在现实中有过一面之缘的戴斯蒙德（亨利·伊恩·库斯科 Henry Ian Cusick 饰），如同看到救星一般，戴斯蒙德留下一串数字密码便跑掉了，而杰克一行则需要接替他的任务——每隔108分钟输入密码以关掉警报。在舱门中，幸存者们找到充足食物，也由一卷录影带了解到这座孤岛的背景，似乎和某个失败的实验有关。另一方面，扎起竹筏试图离开岛屿的迈克尔（哈罗·佩里纽 Harold Perrineau 饰）等人并没有成功驶向深海，而是被潮水带到岛的另一边，发现还有一群机尾的幸存者，他们挟持着迈克尔等人慢慢向营地靠近……
