本剧改编自伊人睽睽的小说《我的锦衣卫大人》，主要讲述了古装霸道女总裁长乐郡主，倒追闷骚美男锦衣卫沈宴，在宫斗中作天作地的故事。
大盗萧十一郎（吴奇隆 饰）为盗得武林神器割鹿刀，与青梅竹马的搭档风四娘（马雅舒 饰）展开了一系列行动，在行动中马场少主杨开泰（万弘杰 饰）渐渐倾心于风四娘，而萧十一郎与江湖第一美人沈璧君（朱茵 饰）一见钟情，可惜沈璧君即将嫁给连家堡少当家连城璧（于波 饰），割鹿刀也将作为陪嫁送往连家。江湖中的神秘恶势力逍遥侯及其徒弟小公子（李倩 饰）手下灵鹫（杨俊毅 饰）、雪鹰（张晋 饰）不断抢夺割鹿刀，沈璧君屡遭绑架，萧十一郎三番四次相救，令连城璧对沈璧君的忠贞产生怀疑。事件愈演愈烈，不断卷入新的人物，连城璧的亲妹妹连城瑾（刘思彤 饰）也卷入其中深受其害，一场腥风血雨即将展开。逍遥侯究竟是谁？割鹿刀最终落入谁手？真相终将大白于天下。
该剧作为《新编百集聊斋》的第一部，是内地第一部演绎人鬼情缘的“鬼片”电视连续剧。《人鬼情缘》以《聊斋志异》中数十著名鬼篇为改编素材，以《聂小倩》为情节主干，鬼戏和武打是本剧的突出特色，鬼界的设计、鬼的造型、鬼的飞来遁去及武打等在该剧中都有独到的创意。而且虽然是“鬼片”，却没有恐怖、迷信色彩，整个故事是在轻松、幽默的喜剧气氛中演绎而成；该剧的动作导演为曾在香港武打剧界摸爬滚打多年并曾做过李连杰替身的张磊，武戏别开生面，不落俗套，再加上电脑特技，武打场面可让人眼前一亮；在文戏的拍摄上，该剧也精益求精，以每一个画面都似电影镜头的精品标准严格要求。
故事发生在北方小城南石市，为了维护法律正义，公安局廖芳华将以薛风、萧琳、鲇鱼头、王泉为首的犯罪团伙抓进了监狱，临近公审，薛风却在转移监舍时被刺，鲇鱼头在越狱时被触电，只有萧琳因为怀孕不适合羁押，不得不放出去监视居住。萧琳为了掩盖自己的罪行，表面装得遵纪守法，暗地里却指使手下黄平安打捞王泉，获取掌握在王泉手里装有自己和薛风犯罪证据的一个优盘，并企图在廖芳华儿子身上下手，搞垮廖芳华的意志，为自己争取时间，达到逃脱法网的目的。廖芳华率领干警层层剥笋，紧紧抓住萧琳犯罪集团内部矛盾，为寻求自保留下的证据线索，排除一个又一个障碍。薛风的秘书张云为求自保，刺杀了萧琳，就在她企图夺回优盘并销毁时，被廖芳华一举
民国初年社会动荡不安，军阀割据导致民不聊生。一张遗落世间的藏宝图引来袁世凯部下督军、日本特务、革命党人等各方势力的秘密追踪。南方政府特务沈玉茹（周慧敏饰）为追查这张藏宝图的下落而潜入戏班。在争夺藏宝图的争斗中，玉茹目睹父亲被射杀，悲痛异常的她意外失足跌倒导致失忆，流落街头。
叶晓薇（李小冉 饰）不顾家人反对，与风度翩翩的岳剑明（赵峥 饰）相恋结婚，在她怀孕后，丈夫却去了美国，数年后原本指望能妻凭夫荣的叶晓薇最终等来的是一纸离婚协议，绝望的她想在大海一了百了，但懂事的儿子唤回了她将死的心。邻居何正东（赵纯阳 饰）是公交公司的管理层，他不忍晓薇沉沦下去，主动帮她自主创业，不久，晓薇开办了一家修理厂，生意非常红火。这时，何与好赌的妻子离婚，女儿也渐渐接受了晓薇做她的后妈，正待俩人要办手续时，在外创业失败的前夫岳剑明带着一个女儿从美国回来了，当他看前前妻已有三家连锁店后惊呆了，这正是他在国外十几年想干而没有干成的事业......
