君顶会所开张当日，发生一起离奇的爆炸案件，警方与劫匪进行谈判，劫匪指明要求与江京市著名的美女心理师那兰（李沐宸饰）进行谈判，警方却发现那兰就在君顶会所中，成为了劫匪的人质之一。因为谈判过程中的一些意外，君顶会所两位合伙人之一戴向阳（武宾饰）在绑架案中不幸丧生，重案组组长巴渝生（吴文璟饰）带领众人对案件进行调查。在对幸存的受害者进行审讯的时候，发现了一系列的疑点，案发现场的神秘人、不按套路出牌的劫匪、线索人物的死亡，隐藏在案件背后的真相又是什么......
分开一年之后，Deborah Vance（珍·斯马特 Jean Smart 饰）因其单口特辑的成功而如日中天，而Ava（汉娜·爱宾德 Hannah Einbinder 饰）则在洛杉矶寻找新的事业机会。
九一八事变爆发后，留学日本的青年沈云回国效力，却遭遇沈家被日本人竹上灭门的惨剧，而沈云也被日本人陷害入狱，死期不远。为了复仇，沈云假死逃过一劫，忍痛和初恋吴楚琳分手，并改名华明翰，加入中统，与救命恩人兰亭舒扮演假夫妻、收养十岁女孩晶晶后去往上海执行潜伏任务。七年后，华明翰表面上是上海租界巡捕房的总探长，实则是让日本人闻风丧胆的“冰锋”，他带领华兴社成员周旋于波诡云谲的局势中，粉碎了日本人在华的重重阴谋。与此同时，朝夕相处的兰亭舒爱上了华明翰，而华明翰心中却只有吴楚琳。然而，当吴楚琳再次出现认出他就是昔日恋人沈云时，为了大义，他只能再一次推开吴楚琳。直到吴楚琳被日本人炸死，他才知道她就是一直报道冰锋事迹的记者曙光。祸不单行，养女晶晶和兰亭舒先后在抗日行动中牺牲，华明翰亦得知兰亭舒的真实身份是共产党，对国民党彻底心死的他毅然退出中统，带领华兴社加入新四军，开始了新的抗日征程。
第二季中，艾尔维拉·克兰西（Elvira Clancy）饱受挚爱父亲去世的痛苦折磨。她再次寻求杀戮的慰藉，却被镇上一位神秘的新凶手抢先一步。当地警官罗斯警探怀疑维拉犯下了这起谋杀案，但实际上她并没有犯下这起谋杀案。艾薇拉决心亲自破案，并结识一位潜在的“知音”
Amazon宣布续订《了不起的麦瑟尔女士》第五季，并确定为最终季。
