因一次飞机上的意外，一个掌握惊人解锁技巧的冷漠男人引起了女刑警秦左漫的注意，在一次诡异的密室杀人案件中，秦左漫意外发现他竟是公安大学新聘请的安全专家木夏。随着千奇百怪的密室案不断涌现，一根筋的“大小姐”秦左漫、闷骚的“技术宅”木夏、脱线的“网红”小警察谭佑，这支欢喜冤家三人组，一次次迎接不可能的挑战，一一开启上锁的房间，而被锁闭的真相也被逐渐揭开……
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故事发生在北方小城南石市，为了维护法律正义，公安局廖芳华将以薛风、萧琳、鲇鱼头、王泉为首的犯罪团伙抓进了监狱，临近公审，薛风却在转移监舍时被刺，鲇鱼头在越狱时被触电，只有萧琳因为怀孕不适合羁押，不得不放出去监视居住。萧琳为了掩盖自己的罪行，表面装得遵纪守法，暗地里却指使手下黄平安打捞王泉，获取掌握在王泉手里装有自己和薛风犯罪证据的一个优盘，并企图在廖芳华儿子身上下手，搞垮廖芳华的意志，为自己争取时间，达到逃脱法网的目的。廖芳华率领干警层层剥笋，紧紧抓住萧琳犯罪集团内部矛盾，为寻求自保留下的证据线索，排除一个又一个障碍。薛风的秘书张云为求自保，刺杀了萧琳，就在她企图夺回优盘并销毁时，被廖芳华一举
辛亥革命胜利之后的民国初年，江南才女沈碧云为了实现进入中国最大的私人藏书楼博览群书、为所有学子争取读书的权利的理想，也为了探查杀父仇人，不惜以终生幸福为赌注，嫁入藏书楼之主的宣家，却由此陷入宣家内部的勾心斗角、争权夺利漩涡，遭遇重重危机，尝尽人情冷暖，几度出生入死，宣家也经历了一次次浩劫，直至家破人亡，碧云仍然矢志不渝，在宣家四少爷宣孝季和进步青年吴时的帮助下，凭着坚强的信念和过人的智慧拯救了宣家，成为宣家新当家人，并查清真凶，报得父仇。最终，沈碧云冲破封建祖制开放书楼，包括碧云在内的莘莘学子得以登楼读书。
卫刚（孙淳 饰）是华东医院的院长，他的妻子亚玲（李凤绪 饰）因为精神问题常年居住在疗养院中，而两人的独生女蓉蓉（张歆艺 饰）则和名为郝好（高鑫 饰）的男子交往多年。在卫刚六十岁生日这天，亚玲和蓉蓉都回到了家中为卫刚祝寿，郝好更是借此良辰美景，大胆的向蓉蓉求婚。可是，也正是在这一天夜里，郝好的老师宗凤（江珊 饰）痛失爱子斯宁（袁文康 饰），她将一台手机放在了斯宁的墓地之中，整日深陷在悲痛中，日日拨打着这个根本就不可能会接通的号码。然而，某日，这个号码却意外的接通了，电话的那一头，是一个名为马东（袁弘 饰）的陌生男子。
