这两位五年级的住院医生在新的一年的第一天返院，这一年将决定他们的职业生涯：梅雷迪斯因干预德里克的临床试验而面临后果，并被医院解雇；西雅图市中心发生巨大天坑事件后，艾普瑞尔试图承担起住院总医师的职责；克里斯蒂娜和欧文仍然因对未出生的孩子截然不同的感情而争吵不休。
《至亲血统》讲述佛罗里达群岛一个名门望族的故事。这个家族的四个儿女都已长大成人，其中的长子却被视为害群之马。随着长子的回归，家族的秘密和伤疤将逐渐被揭开。
探寻从70年代后期至90年代初期20号公路沿线的犯罪活动，多名年轻妇女和女孩失踪、遭到性侵犯或被杀。
九一八事变爆发后，留学日本的青年沈云回国效力，却遭遇沈家被日本人竹上灭门的惨剧，而沈云也被日本人陷害入狱，死期不远。为了复仇，沈云假死逃过一劫，忍痛和初恋吴楚琳分手，并改名华明翰，加入中统，与救命恩人兰亭舒扮演假夫妻、收养十岁女孩晶晶后去往上海执行潜伏任务。七年后，华明翰表面上是上海租界巡捕房的总探长，实则是让日本人闻风丧胆的“冰锋”，他带领华兴社成员周旋于波诡云谲的局势中，粉碎了日本人在华的重重阴谋。与此同时，朝夕相处的兰亭舒爱上了华明翰，而华明翰心中却只有吴楚琳。然而，当吴楚琳再次出现认出他就是昔日恋人沈云时，为了大义，他只能再一次推开吴楚琳。直到吴楚琳被日本人炸死，他才知道她就是一直报道冰锋事迹的记者曙光。祸不单行，养女晶晶和兰亭舒先后在抗日行动中牺牲，华明翰亦得知兰亭舒的真实身份是共产党，对国民党彻底心死的他毅然退出中统，带领华兴社加入新四军，开始了新的抗日征程。
James Cole和Cassandra Railly将回到他们从未去过的时代完成最后的关键任务。根据传言，只有一件武器能彻底阻止「目击者」（现在Olivia取代了Athan的位置），这是他们唯一的希望。但是要想赢得这场战斗，拯救时间本身，他们必须做出终极牺牲。另一方面，Cole的母亲……可能会给他带来麻烦。
