该剧讲述了多年战乱不休的年代，天晟国将门嫡女苏凤止（方瑾 饰）家世显赫，怎知一夜之间，父亲被诬通敌叛国，嫁入九皇子府并怀有身孕的姐姐离奇死去，苏家满门抄斩。苏凤止侥幸逃脱，后改头换面成为“盲女”琴师苏锦，被朝玉公主（余逸蕾 饰）引荐来到九皇子府，接近曾经的姐夫简世琉（李岱昆 饰），想要查清姐姐之死和父亲通敌叛国的真相，而自己温润如玉的“兄长”苏凛风（王子禾 饰）好像也隐藏着巨大秘密……
电影《七十二家房客》轰动一时，著名粤剧演员文觉非在电影里扮演的大反派“太子炳”深入民心，其余的经典角色如“三六九”等也脍炙人口，里面的一些台词更成为广东地区的流行俗语。而周星驰也在他的作品《功夫》里对《七十二家房客》的主场景和主要角色进行了艺术加工，向这部经典影片致敬。新改编的《七十二家房客》主要讲述解放前40年代里广州西关一栋三层楼的大杂院里，“包租公”太子炳、“包租婆”八姑和七十多家房客交织所发生的许多妙趣横生、让人忍俊不禁又发人深省的故事。
许多罪犯都低估了科伦坡警探，这位身穿皱巴巴风衣、开着破旧汽车的凶杀案调查员，表面上看起来笨手笨脚，但实际上却是个不称职的笨蛋。他对每个嫌疑人都彬彬有礼，而且总是滔滔不绝地谈论他的妻子（虽然我们从未在任何一集中见过她，但许多人认为她后来拥有了自己的剧集，由凯特·穆格鲁主演，也就是后来因《星际迷航：航海家号》而闻名的演员），这让即使是最狡猾的凶手也放松了警惕。尽管观众在每集开头都目睹了谋杀过程，但看到凶手在看似完美的谋杀中犯下的种种错误，仍然会感到意外。
结束了艰苦的八年抗战，古老的中华大地却并未摆脱战火的烧灼，百姓们随即又迎来了决定民族未来的国共内战。为了取得战事的主动性，国共双方都进行着紧锣密鼓的准备，而各种情报战更是在硝烟的掩盖下悄悄进行着。西南边陲，国民党特务组织“灰衣社”正在研发一种大规模杀伤性武器，而代号“小猫”毒气专家兼共产党员刘明义也被特务抓获，投入臭名昭著的秘密监狱白山馆。为了阻止杀伤性武器对我党我军的伤害，我党高层终于派出潜伏于国民党内部的高级特工——重庆军需处中校副处长张海峰（于和伟 饰）执行营救。肩负着重任，张主动暴露身份，被敌人投入白山馆。在此后的日子里，他将面临常任难以想象的折磨与考验…
